2022 诺贝尔生理学或医学奖揭晓！-薛医生

瑞典当地时间2022年10月3日11时30分（北京时间10月3日17时30分），诺贝尔奖委员会宣布将2022年生理学或医学奖颁发给瑞典生物学家、进化遗传学家斯万特·帕博（Svante Pääbo），以表彰他发现了与已灭绝古人类和人类进化相关的基因组。

斯万特·帕博于 1955 年 4 月 20 日出生在瑞典斯德哥尔摩，母亲是爱沙尼亚化学家凯琳·帕博（Karin Pääbo），父亲是生物化学家苏恩·伯格斯特龙（Sune Bergström），曾与本格特·萨米尔松（Bengt I. Samuelsson）和约翰·范恩（John R. Vane）共同获得 1982 年诺贝尔生理学或医学奖。斯万特·帕博于 1986 年在乌普萨拉大学获得博士学位，研究腺病毒的 E19 蛋白如何调节免疫系统。

Svante Pääbo（1955-）

厦门大学人类学研究所教授王传超介绍说：斯万特·帕博自上个世纪 80 年代开始古 DNA 研究以来，一直在为探索古 DNA 实验技术和建立古 DNA 研究标准而努力。随着分子克隆、 PCR、二代测序技术、引物延伸捕获和液相杂交捕获等扩增和测序技术的不断涌现，古 DNA 研究已逐渐成为一个用途广泛、极有发展前景的领域。古 DNA 研究为人类的起源和演化历史提供了非常有价值的参考。2010 年，德国马普研究所斯万特·帕博领导的研究组对已灭绝的尼安德特人（Neanderthal）全基因组测序分析发现非洲现代人中没有任何尼安德特人的遗传成分，但是在非洲之外的现代人群中都有 1%~4%的尼安德特人混血。其后， 4 万年前生活在北亚的丹尼索瓦人（Denisovan）的全基因组也被成功解析，人类起源模型被修正为了“晚近非洲起源附带杂交”。

今天让我们从人类走出非洲开始，再度透视2022年诺贝尔生理学或医学奖。

自从奥地利神父、现代遗传学之父格雷戈尔·孟德尔通过豌豆实验发现了这一生命遗传规律以来，遗传学家和育种学家已培育出一系列杂交作物和动物新品种，杂种俨然成为农业生产的主力军，正是这些杂种养活了地球上如此庞大的人口和无数的家养动物。植物和动物自不消说，就是人类自己，也得益于杂种优势，才得以繁荣演进，成为地球的主宰。

今天，我们就来说说人类“杂种”发展史。

走出非洲

在大约700万年前的非洲某处，人类的祖先与猿分道扬镳，开始了制造工具、直立行走、会说话、讲故事的独特演进之路。

之后，南方古猿、能人和匠人等人类的祖先逐渐扩散到整个非洲；或者由于食物缺乏的原因，或者由于动物好奇心的本能驱使，100多万年前，真正站起来的直立人开始走出非洲，向欧亚大陆挺进。这些直立人包括在中国广袤土地上生活过的元谋人、蓝田人和北京人，不过这些早期走出非洲的人类相继灭绝，都不是现代人类的直系祖先。

几十年以来，大多数研究人类进化史的科学家相信，现代人类起源于留守在非洲南部某处的单一种群，大约在20万年前，这一人类分支开始快速演化，成为现代人类的直系祖先，即智人。但是，这一理论正受到一些新发现的强有力挑战。

2017年6月，德国马克斯·普朗克演化人类学研究所的珍-雅克·胡布林（Jean-Jacques Hublin）博士领导的国际研究团队在《自然》杂志上背靠背发表两篇重要论文，他们在非洲北部摩洛哥一处洞穴发现了一枚31.5万年前的智人头骨，不仅将现代人类的历史往前推进了10万年，而且推测智人并非从非洲南部单一起源，而是由遍布非洲多个地区的不同人种混交而成。也就是说，智人在走出非洲之前，就已开始“杂交”，如此产生的“杂种”后代才能走出非洲，走遍地球的每个角落。

在非洲繁衍生息二三十万年之后，这些现代人类的祖先与更早的人类祖先一样，也难以挣脱好奇心和食物的诱惑，不断尝试走出非洲，最后在5万年前，一小股的现代人类祖先幸运地取得了前所未有的胜利。

现代人类祖先之所以能取得进化上的成功，除了自己的努力之外，还得益于早期走出非洲的直立人后裔的帮助，包括基因的贡献。大约5～10万年前，现代人类祖先走出非洲，首先遇到了一些由直立人演化出的、熟悉和适应欧亚大陆环境的神秘人种，并与这些神秘人种开启长达数千年的相爱相杀，才造就了如今人科动物中孤独的我们。

与大脑袋的尼安德特人相恋

1856年，也就是达尔文发表《物种起源》的三年前，在德国杜塞尔多夫市以东12公里的尼安德谷一个采石场中，采石工人在作业时发现了一具人形头盖骨和一些骨头，经考古学家鉴定，这是一具已灭绝人种的遗骸，科学家将这种人种称为“尼安德特人”。后来考古学家又从欧洲和中东地区相继挖掘出数百个尼安德特人的遗骸。

尼安德特人在解剖上与早期智人有着明显差异。他们四肢粗短，身体强壮，拥有浅色皮肤，更为特别的是，他们的脑容量竟然比现代人类祖先的还大，会制造石器，会用火，而且可能已演进出一定的文化，如埋葬亲人。

尼人骨骼，图片来源：Wikipedia

科学家一直对尼安德特人在分类学上的地位争论不休，一些人认为尼安德特人属于与智人完全不同的人种，另一些人则认为尼安德特人也属于智人，是其下的一个亚种，而且大多数科学家普遍认为尼安德特人对现代人类没有基因贡献，直到2009年第一个尼安德特人的基因组草图公布。

2009年2月12日，德国马克斯·普朗克演化人类学研究所斯万特·帕博（Svante Pääbo）领导的一个国际研究团队宣布，他们首次破译了尼安德特人基因组草图，这些基因组DNA是从属于不同尼安德特人的三块小骨头提取的，而这些骨头则是出土自克罗地亚北部的温迪加洞穴。此次公布尼安德特人的基因组信息总共约有20亿个碱基对，约占其全基因组的60％。更令世人震惊的是，科学家发现，在欧洲和亚洲人口中竟然含有1～4%的尼安德特人特有的基因组信息，而非洲原住民则不含，表明现代人走出非洲后与尼安德特人有过混交，而且这些混交的后代成为现代人的祖先。科学家选择2月12日公布他们绘制的尼安德特人基因组草图，主要为了纪念进化论奠基人达尔文诞辰200周年。2010年5月，尼安德特人基因组草图的详细信息正式发表在《科学》杂志上。

尼安德特人头骨和斯万特·帕博教授，图片来源：华盛顿邮报

四年后，该研究团队从俄罗斯南西伯利亚阿尔泰山一个名为丹尼索瓦的洞穴中挖掘出来的一个尼安德特人脚趾骨，并从中提取出基因组DNA，测出了阿尔泰尼安德特人的全基因组，并发现在现代人类基因组中只含有1.5-2.1%的尼安德特人遗传信息。2017年，《科学》杂志上一篇论文则认为，尼安德特人遗传信息在东亚人基因组的占比要略高于西欧人，其中东亚人基因组中有2.3~2.6%来源于尼安德特人，而尼安德特人对西欧人基因组的贡献则只有1.8~2.4%。

科学家推测，尼安德特人在欧亚大陆生活的年代大约为40万年~4万年前，而早期现代人类走出非洲大约是在5万年前。很多研究都表明，正是在5~6万年前，早期现代人类刚刚走出非洲踏上中东的土地，就遇到了生活在附近的尼安德特人，双方可能在欧亚大陆共同生活长达5000年。双方是否发生大规模冲突并没有直接证据，但是通过比较远古人类的基因信息，科学家推测，尼安德特人和早期现代人类相互爱慕、发生混杂的情况时有发生。

2015年，来自中国科学院古脊椎动物与古人类研究所的付巧妹博士作为第一作者，在《自然》杂志撰文称，研究人员对罗马尼亚出土的、距今约4万年的男性早期现代人类DNA进行分析，发现该现代人类的基因组中尼安德特人特有基因组信息占比高达9%。也就是说，该男子的曾曾祖父母可能其中就是一个尼安德特人。这也是目前为止，科学家发现与尼安德特人亲缘关系最近的早期现代人类。

其实，早期现代人类不仅接受了尼安德特人的基因馈赠，在10万年前也曾经成功将自己的遗传信息传递给了尼安德特人。2016年2月，德国马克斯·普朗克演化人类学研究所等国际小组的研究人员在《自然》杂志上宣布，在俄罗斯阿尔泰山脉一个偏远洞穴中的一个女性尼安德特人的基因组中，他们首次检测到现代人类祖先特有的基因信息，推测10万年前已有一小拨现代人类的祖先与东亚尼安德特人发生过混交，不过后来这些现代人类基因信息又消失得无影无踪。

勾结神秘的“丹尼索瓦人”

然而，与现代人类的祖先有基因交流的不仅仅只有尼安德特人。让我们回到之前提过的位于俄罗斯、中国和蒙古交界的阿尔泰山丹尼索瓦洞穴，这里不仅住过尼安德特人，也曾庇护过现代人类的祖先，而且还曾生活过一个神秘的人种。

就在第一张尼安德特人基因组草图发表在《科学》杂志的前一个月，马克斯·普朗克演化人类学研究所的斯万特·帕博和俄罗斯科学院阿纳托利·杰烈维扬科（Anatoli P. Derevianko）领导的团队在《自然》杂志上撰文称，他们发现了另一个已灭绝的新人种。研究人员对一小块手指骨片进行线粒体DNA遗传分析，这块小骨片是杰烈维扬科两年前从丹尼索瓦洞穴中挖掘出来的。他们从这块小骨片中提取了线粒体DNA并测序，通过与早期现代人类、尼安德特人、倭黑猩猩和黑猩猩的线粒体DNA进行比对，结果惊奇地发现，这块小骨片既不属于早期现代人类，也不属于尼安德特人，更不属于倭黑猩猩和黑猩猩。进一步分析发现，这块小骨片的主人与早期现代人类、尼安德特人在100万年前共享同一祖先，研究人员因此推测这一小骨片属于一个已灭绝的新人种。

2010年底，该研究团队进一步对这根指骨的基因组DNA进行了分析，推测出这一新人种与尼安德特人亲缘关系较近，可能在64万年前是一家，而与现代非洲人分歧演化时间可能是84万年前。

确定“丹尼索瓦人”身份的臼齿

不久，研究人员又在同一洞穴挖掘出其他分属不同个体的骨片，均具有与这个新人种相近的遗传背景，因此将其称为“丹尼索瓦人”。

丹尼索瓦人与尼安德特人是近亲，其约17%的遗传信息来自于后者。2018年8月，据《自然》杂志报道，由德国马克斯普朗克演化人类学研究所的维维亚娜·斯隆（Viviane Slon）和斯万特·帕博（Svante Pääbo）领导的一个国际研究团队，对来自俄罗斯阿尔泰山丹尼索瓦洞中的一小段骨头进行分析发现，该骨头属于9万年前的一个至少13岁的女孩，更令人惊喜的是，其母亲是一个尼安德特人，父亲则是一个丹尼索瓦人，这是科学家首次发现尼安德特人和丹尼索瓦人的直接杂交后代，表明这些不同人种相遇后相互混杂是非常常见的。

丹尼索瓦人与现代人类的混交可能晚于尼安德特人，而且其基因分布也不像后者那么广。丹尼索瓦人的遗传信息主要留存在亚洲现代人的基因组中，其中生活着东南亚附近太平洋岛屿的美拉尼西亚人基因组含有4~6%的丹尼索瓦人遗传信息。2016年一项研究将这一比例降低至1.1%，而且推测可能存在另一种已灭绝的人类贡献了遗传信息。其他研究人员则发现现今一些澳大利亚和分散在东南亚岛屿上的土著人，以及东亚大陆及美洲土著人基因组中都有丹尼索瓦人的贡献。

2018年3月，美国华盛顿大学西雅图分校和普林斯顿大学的研究人员在《细胞》杂志上撰文称，他们利用一种新的无参考基因组的检测方法，对5639个来自欧亚大陆和大洋洲的人类全基因组序列进行分析，发现丹尼索瓦人遗留在东亚人群的遗传信息与在南亚人和大洋洲人群中的存在较大差异，因此推测丹尼索瓦人与现代人类至少发生过两次混交，这让现代人类与其他古人类混杂的情况变得更为复杂。

迄今为止，科学家只在俄罗斯阿尔泰山丹尼索瓦洞穴中发现过丹尼索瓦人的遗迹，而且都是一些小骨片，从没有发现其较为完整的遗骸，这让科学家很难推测丹尼索瓦人到底长什么样，更别提生活习性、生活区域等问题。但是他们和尼安德特人一样，通过与现代人类祖先混交，将他们的遗传信息永远留存在一部分现代人类的基因组，并且为这些现代人类适应环境，最终成为地球的主宰带来了意想不到的好处。

去伪存真，变身强者

在与现代人类祖先共同生活的岁月里，由于气候恶化等原因，尼安德特人和丹尼索瓦人也积累了大量有害的基因突变，这些基因突变不可避免地遗传给他们与现代人类杂交的后代。虽然从尼安德特人和丹尼索瓦人等人种那里获得的基因馈赠并非都对现代人类有利，但是现代人类在并不长的进化历史中，逐渐淘汰不利的基因，将有利的基因保留下来，才得以登上高原，游上海岛，走遍全球，甚至探索宇宙。

众所周知，5万年前现代人类的祖先刚刚走出非洲时，尼安德特人和丹尼索瓦人已经在欧亚大陆生活了30多万年，演化出对当地的气候、食物、病原微生物等环境较强的适应性，并最终形成了一些与环境相适应的特有基因型。现代人类与这些古人类混杂，有利于引入这些古人类相应的有利基因型，显然可以帮助初来乍到的现代人类快速适应环境，例如欧洲寒冷的气候等，进而开枝散叶，遍布全球。

来自深圳华大基因研究院、加利福尼亚大学以及华南理工大学等单位的科研人员研究发现，中国西藏人之所以能适应西藏4000多米的高海拔低氧环境，可能因为西藏人从丹尼索瓦人或其近亲那里继承一个与低氧适应相关的EPAS1基因突变型，该研究成果2014年7月发表在《自然》杂志上。

德国马克斯·普朗克演化人类学研究所的研究人员对11.2万英国人基因组进行分析，发现一些与肤色、头发颜色、高度、睡眠模式甚至吸烟状况有关的基因都是来自尼安德特人。

2018年10月，来自美国亚利桑那大学的戴维·恩纳德（David Enard）和斯坦福大学的德米特里·佩特罗夫（Dmitri A. Petrov）在《细胞》杂志上报告称，尼安德特人和古代智人在混交过程中，不仅相互传播病毒，而且还将病毒互作蛋白（VIP）基因遗传给双方混交的后代。VIP蛋白具有多种功能，比如参与免疫反应，能抵抗特定病毒、特别是RNA病毒的入侵。由于基因突变，有些尼安德特人的VIP蛋白能对抗某些特定病毒，特别是RNA病毒的入侵。这样，遗传有尼安德特人VIP基因的智人后代将获得应对更多病毒的抵抗力，即遗传适应性，得以在之后的大规模瘟疫中幸存，而那些非混交后代则被逐渐被淘汰。《福布斯》撰稿人珍妮弗·拉夫（Jennifer Raff）博士将这一现象形象地比喻成尼安德特人和古代智人既互相放毒，又相互提供解药。

尼安德特人与现代人祖先相互放毒又互相提供“解药”

虽然尼安德特人和丹尼索瓦人等作为人种已经完全灭绝，但是他们与现代人类祖先的爱情故事，已深深地镌刻在我们的基因组里，再也抹不去、擦不掉。

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THE END